破解大腦“閃存”的秘密

李澄宇

　　“人的大腦隻開發了10%，海豚的腦力開發達到了20%。如果人的腦力開發達到20%至30%，人的判斷力、認知能力、速度和力量等都將獲得極大提升。”這是時下熱映的科幻影片《超體》提出的一個假設。影片主人公Lucy一目十行、過目不忘的能力，令電影觀眾們忍不住猜想：我的記憶力能提高到什麼程度？

　　在現實生活中，上海一群從事神經科學研究的學者，已經為未來人工幫助“記憶力提高”的可能性，埋下伏筆。

　　“沒看過《超體》，不知道這‘人腦’開發指的是人腦的哪一部分開發。”中科院上海生命科學研究院神經科學研究所李澄宇研究員笑著聽完一大堆有關“人腦開發”的爭論，表情淡定地回復記者，“這是想象。”《超體》這顆票房炸彈，在真正“懂腦子”的神經科學研究者這裡，沒能激起“一絲波瀾”。

　　與說不清來由的“人腦開發”相比，李澄宇和他的課題組正在從事一項對人類未來短時記憶力提高極有幫助的研究——大腦究竟是如何在短時間內記住某個事物並將其運用於實際工作中的？

　　給你一個11位數的電話號碼，為什麼有些人可以在幾秒鐘內記住並撥打這個號碼，有些人卻記不住？10月24日，李澄宇課題組以在《科學》雜志上刊登論文的形式，正式向世界宣告——大腦內側前額葉（即額頭后面的一片大腦區域，記者注）有效作用於動物的“短時記憶”能力，但它隻負責在學習期間的記憶，並不具有“抉擇”功能。

　　可以想見的未來是，如果能用一種方法提高大腦內側前額葉的工作能力，動物的短時記憶能力將能達到一個更高值。你說不定真能像Lucy一樣，變得比以前更“聰明”。

　　難以達到的“秒”級研究

　　上海市中心的核心地段，“奢侈”地坐落著一組極富特色的建筑群。青磚、紅瓦的低層建筑，掩映在至少有著數十年樹齡的法式梧桐之間，若隱若現。11月24日上午10點，這裡陸陸續續正在進出各式小型面包車，車上卸下一個個大小各異、寫滿各國文字的箱子。

　　幾個年輕人小心翼翼地把這些箱子搬上樓，生怕箱子蹭破點兒皮或者產生不必要的晃動。箱子裡頭，有實驗器材，也有實驗用小動物。這些東西，都是科學家們的“寶貝”。

　　8樓是神經科學研究所辦公和實驗的場所。李澄宇極不情願地帶記者去實驗室看他的“寶貝”——一群頭上戴著粉色“小帽子”的褐色小鼠。“你最好不要進去，它們對陌生人氣味很敏感。”他說。

　　這些小鼠是一群已經被動過手術的實驗動物，它們腦袋上的粉色器件是專用材料定制而成的“腦殼”替代物。通過這個粉色“帽子”，實驗者可以通過控制“光”的變化，來影響小鼠大腦內側前額葉的行為反應。

　　實際上，大腦內側前額葉對工作記憶功能可以產生影響，是一個早在79年前就被証明的事實。李澄宇並不需要對此進行什麼証明，他的研究更聚焦於內側前額葉究竟是如何對記憶產生作用的，研究的是一張影響記憶的“路線圖”。

　　1935年，一個名叫雅各布森（Jacobson）的學者就用猴子實驗証明了內側前額葉的功能。他先在猴子面前放兩個盤子，左側盤子內有食物，右側盤子內沒有食物。然后用一塊擋板隔離猴子的視線，在這段時間裡讓它隻能在腦中記著“食物在哪兒”。聰明的猴子會在這段時間之后，直接將手伸向左側。

　　同樣的實驗，使用同一隻猴子，如果把猴子的大腦內側前額葉部分摘除，那麼它就無法做出正確的選擇。

　　類似直接取走內側前額葉或者使用藥物暫時隔離內側前額葉功能的做法，在過去數十年間，被科學家們使用了無數次。這樣做的一個弊端是，它所研究的“記憶延遲期”隻能是較為長期的，而對“短時工作記憶”這項研究幾乎沒有幫助。

　　猴子視線被擋板隔離的這段時間，被稱為“記憶延遲期”。對於“短時工作記憶”來說，這段延遲期一般隻有幾秒鐘到十幾秒鐘的時間，但現有的實驗手段，此前尚無法研究精確到“秒”級的記憶。

　　79年前的那隻猴子，隻能証明大腦內側前額葉能對動物記憶產生影響，但具體到“哪一部分”記憶，則有待研究。因為猴子把手伸向食物盤的這個決定，可能是由多種“記憶模式”帶來的——它的大腦在延遲期間記錄的，可能是那隻盤子，可能是一個把手伸向左側的動作，也可能是一個往哪裡伸手的決定。簡單摘除前額葉並不能解決問題。

　　后來，科學界研制出一種能暫時“抹去”內側前額葉功能的藥物，但這種藥物抹去功能的時長，有時是十幾分鐘，有時是一個小時。也就是說，可供科學家進行研究的“延遲期”至少要長過藥物作用時間，無法進入“秒”級研究。

　　正是上述原因，導致數十年來對“短時工作記憶”的研究進展緩慢。“因為科學家們很難找到一種能在幾秒鐘內影響短時記憶的實驗手段，沒有‘秒’級的研究。”李澄宇說。

　　花了3年來訓練小鼠

　　2009年，從美國加州大學伯克利分校學成歸來的李澄宇找到了一個在他看來“自然而然”的研究方法。一方面用“光遺傳”的手段來影響小鼠短時記憶的“延遲期”，另一方面，以小鼠的嗅覺為基礎進行短時工作記憶的研究。

　　這其實是一項並不算太復雜的實驗。首先要做的，就是訓練小鼠。

　　李澄宇實驗室裡的小鼠，平時是沒有水喝的。它們隻有在成功完成任務的時候，才能從科研人員遞來的固定器皿中舔到一口水。

　　這次的任務是——當科研人員為小鼠送上兩種不同的氣味時，小鼠就可以舔到一口水﹔反之，如果聞到的氣味相同，則沒有水喝。

　　兩種氣味的給予時間間隔是6秒。聞到第一種氣味時，小鼠開啟了短時記憶“延遲期”，6秒鐘后，實驗者再給第二種氣味，兩種氣味都聞過后，小鼠開始做抉擇——舔水或者不舔。

　　而李澄宇的研究時段，就是從第一次給氣后的第二秒，到第二次給氣前，總共4秒鐘時間。在這個“記憶延遲期”裡，科研人員會通過小鼠頭上的粉色“帽子”給綠色光。這種顏色的光早前被其他科學家証明，能對表達NpHR這種光遺傳分子的細胞產生亞秒級的抑制作用。

　　一開始，小鼠們笨笨的。它們並不太配合科研人員的實驗，總是“錯舔”。時間長了，訓練次數多了，小鼠的成功率越來越高。

　　正式的實驗，科研小組一天會給小鼠100次光，總共5天。數據顯示，在小鼠完成任務的成功率較低階段，即50%至90%成功率間，給光會使得成功率更低一些，即對“延遲期”記憶有影響﹔但在成功率保持90%以上的階段，也就是小鼠學會“不同氣味舔水”后，給光並不會降低成功率。

　　這一現象，証明了一個此前長期不曾被証明過的理論——大腦內側前額葉皮層細胞隻負責工作記憶行為學習時的信息存儲，對抉擇行為沒有影響。因為在小鼠學習“不同氣味舔水”的過程中，記憶好壞受到影響﹔但在小鼠學會了“不同氣味舔水”以后，也就是成功率保持在90%以上后，負責短時記憶的細胞們就不再會受到光的影響了。小鼠學會這個任務之后，工作記憶的存儲是由大腦的其他部位來完成的。

　　這個如今在李澄宇口中“自然而然的”研究方法，事實上花了課題組13名科研人員整整3年的時間去實現。從2009年到2012年，課題組一直在摸索，怎樣搭建一個好的平台去做研究，而從2012年至今，課題組只是在按照既定計劃做實驗。

　　李澄宇說，最難的不是“光遺傳”，也不是引入“氣味”，而是“行為范式”——用什麼方法來教小鼠、教會小鼠什麼，以保証實驗研究的時段剛好是“記憶延遲期”而不是“抉擇延遲期”。

　　緊盯“微小”差別 登上《科學》雜志

　　對普通人而言，“記憶延遲期”和“抉擇延遲期”似乎只是極其微小的差別。但就是這個微小的差別，科學家們花了大把的時間去研究——用什麼實驗手段，能把“記憶”和“抉擇”這兩個行為分開來進行研究。

　　79年前的猴子記憶研究，就沒能做到這一點。因為科學家隻給猴子看了一次“食物在哪兒”，因此很難判斷它在“延遲期間”究竟是僅僅留下了記憶，還是順帶也做了決定，也不能清晰判斷大腦內側前額葉皮層細胞到底是起了什麼樣的作用。

　　這個微小的差別，花了科學家們近80年的時間去區分。

　　李澄宇實驗的一大亮點，即在於“不同氣味舔水”這個小鼠行為范式上。在第一次給氣后，小鼠要做的事，僅僅是“記憶”而已，因為在第二次給氣以前，它根本不需要做任何抉擇。

　　這個聽上去極其簡單的“行為范式”，保証了課題組的研究被准確地控制在“記憶延遲期”而不是“抉擇延遲期”。

　　李澄宇告訴記者，決定用小鼠的嗅覺做實驗並不算太難。“嗅覺是動物最敏感的一種感官，很自然就會想到用它。”在伯克利工作時，他的博士后導師使用的研究方法是基於小鼠視覺的，但李澄宇回國后，根據自己的研究方向，果斷確定了嗅覺這個選項，“視覺研究訓練動物相對會困難些”。

　　接下來的問題是，短時干預，用什麼手段好？

　　2010年前后，學界興起了一股“光遺傳學”熱。斯坦福大學的神經科學家卡爾·戴瑟羅特（Karl Deisseroth）將對光敏感的藻類蛋白轉入小鼠神經元，起到“開關”神經元細胞的作用，通過光的刺激控制細胞工作或者停工。

　　這項技術的應用研究領域涵蓋多個經典實驗動物種系，包括小鼠、大鼠、猴子等，並涉及神經科學研究的多個方面，包括神經環路基礎研究、學習記憶研究、成癮性研究等。

　　李澄宇是較早把這項技術運用於學習記憶研究領域的學者之一。因為是“之一”，這其實也並不足以使得他的研究成果能夠登上《科學》雜志，“主要可能就是因為那個行為范式，這個比較難”。

　　這個說話嚴謹的科學家，很不喜歡談自己研究所處的“學界地位”。“所有科學研究，盡管在小的領域有競爭，但大部分都是建立在合作基礎上。”他毫不諱言自己的研究其實從同行處獲得了很多幫助，比如深圳先進技術研究院王立平教授在光遺傳學技術方面，比如華東師大上海腦功能基因組學重點實驗室負責人林龍年教授在電生理記錄方法方面，等等。

　　未來，李澄宇的研究方向依舊會是工作記憶，“要研究其他腦區是怎麼參與短時工作記憶的”。

　　這種聽上去枯燥無比、天天同老鼠打交道的基礎研究，總被很多人認為沒什麼用。登上《科學》雜志以來，採訪李澄宇的記者們問得最多的問題：就是“這項研究有什麼用？未來能有哪些應用？”他總是出於禮貌想出一些通俗易懂的應用前景來，實際卻都是些沒譜的事兒。“過10年再問我這個問題還差不多，現在還沒研究清楚怎麼回事兒呢。”他聳了聳肩，有些困難地“憋”出這句話來。

(來源:中國青年報)